Творчості Лисенка властиві глибока ідейність, народність, реалізм, органічна єдність змісту і форми, висока професійна майстерність. У своїх композиціях Лисенко створив галерею народних типів. Узяті з самого життя, вони відзначаються реалістичністю художнього втілення і широтою узагальнення. Засоби музичної виразності у Лисенка виростають з народнопісенних інтонацій і зворотів. Уміння передати зміст народної творчості, розкрити її виражальні можливості, правильно відобразити психологію народу з допомогою засобів музичної творчості — такі характерні риси Лисенка-художника.
   Діяльність Лисенка дуже широка: він був композитором, піаністом, педагогом, диригентом, вченим-фольклористом, активним музично-громадським діячем. Своїми теоретичними роботами (про характерні особливості українських дум і пісень, що їх виконував кобзар Остап Вересай, про українські народні музичні інструменти та ін.) він зробив цінний внесок у вітчизняну науку про народну музичну творчість.
   Музична спадщина композитора велика і різноманітна. Він написав 11 опер, понад 80 творів різних форм на тексти Т. Г. Шевченка, ряд композицій інструментального жанру (фантазія «Козак-шумка», перша частина симфонії, струнне тріо та квартет, фортепіанні п?єси тощо); писав музику до театральних вистав, романси і пісні на слова різних авторів.
   Опери Лисенка мають величезне значення в історії української музичної культури. Спираючись на досягнення в цій галузі російських композиторів, на досвід Гулака-Артемовського та традиції українського театру, Лисенко збагатив види і жанри української опери. У його творчості вперше в умовах України оформилася історико-героїчна народна музична драма («Тарас Бульба»), опери: лірико-побутова («Різдвяна ніч»), казково-фантастична («Утоплена»), дитячі («Коза-дереза», «Пан Коцький», «Зима і Весна»), опера-сатира («Енеїда»), опера — політичний памфлет («Андрашіада») та ін. Майже всі музично-сценічні твори М. Лисенка написані у творчій співдружності з відомим драматургом і поетом М. Старицьким, який створив лібретто для них.
   Найвищим досягненням композитора в галузі оперної музики слід вважати героїко-патріотичну оперу «Тарас Бульба» (1880—1890, лібретто М. Старицького за М. В. Гоголем).
   Опера «Тарас Бульба» написана за традиціями Глінки і «Могучої кучки». Ідея любові до батьківщини, непохитна віра у незламну моральну силу народу насичує увесь твір. Тому показ народної маси займає в опері значне місце. Центральний персонаж опери — Тарас Бульба — показаний як народний месник за покривджену польською шляхтою Україну. Він охарактеризований в музиці рисами епічної могутності і щирої людяності. Найяскравіші епізоди, що розкривають героїку образу Тараса, — це його пісня «Гей, літа орел» з другої дії та аріозо «Що у світі є святіше» з п?ятої дії.
   Оперу побудовано за принципом чергування масових і сольних сцен, у міру наростання конфлікту зростає і значення народних сцен. Особливо важливими і драматично напруженими є сцена виборів кошового і сцена бою під Дубном. В їх побудові Лисенко йде за традиціями «Могучої кучки» і, зокрема, Мусоргського: він показує в народі й індивідуальні типи-образи і контрастні, протилежні настрої окремих груп, і могутнє звучання цілого колективу, охопленого єдиним почуттям. У змалюванні ворожого табору — польської шляхти — Лисенко наслідує Глінку: як і в «Івані Сусаніні», так і в «Тарасі Бульбі» у музиці польських сцен використані типові ритми і звороти полонезу і мазурки. «Тарас Бульба» є не тільки найвищим досягненням творчого генія Лисенка, а й однією з перлин музичного мистецтва в цілому.
   Народна опера «Наталка Полтавка» займає важливе місце в історії українського музично-театрального мистецтва. З моменту виходу у світ (1819 р.) п?єса І. Котляревського «Наталка Полтавка» стала улюбленою серед найширших кіл трудящих. Вона успішно витримала випробування часом, не втратила своїх ідейно-художніх якостей до наших днів.
   Основна ідея п?єси — соціальна нерівність, що перешкоджає героям на їх шляху до щастя. Котляревський показує моральну перевагу простих людей, чесних трудівників, перемогу чистого і глибокого почуття над негідними розрахунками тих, хто вважає, що за гроші можна купити любов і честь. Музика в «Наталці Полтавці» є могутнім засобом розкриття суті образів і характерів. Ряд пісень, як, наприклад, «Віють вітри», «Сонце низенько», «Ой під вишнею», було подано в тексті п?єси Котляревським, прекрасним знавцем української народнопісенної творчості.
   Багато композиторів до Лисенка і після нього впорядковували музику до «Наталки Полтавки», проте редакція Лисенка, закінчена ним у 1889 p., досі за лишається неперевершеною. В. П. Лисенко до кінця розкрив у музиці образи і драматичні моменти п?єси, виніс народну пісню у високохудожній професіональній обробці на велику оперну сцену. У цьому велике історичне значення твору композитора.
   Інструментальна музика. Лисенко написав одну частину симфонії, симфонічну фантазію «Козак-шумка», струнні квартет і тріо, а також ряд п?єс для фортепіано та інших інструментів.
   Видатний піаніст і педагог, Лисенко є основоположником української школи фортепіанного виконавства. У фортепіанній музиці він також розробляв мотиви зі скарбниці народного музичного мистецтва. В. П. Лисенко поставив українську фортепіанну музику на шлях професіоналізму, виніс її на широку концертну естраду, доніс до масового слухача. Висока майстерність, добра піаністична звучність і зручність для виконання — риси, типові для багатьох творів композитора. Особливою популярністю користуються фортепіанні рапсодії Лисенка (зокрема друга), «Героїчне скерцо», сюїта з 6 українських народних пісень, «Елегія» та ін., що ввійшли в золотий фонд вітчизняної фортепіанної літератури.
   Велике ідейно-художнє значення для розвитку української музичної культури має широкий цикл вокальних творів митця — «Музика до «Кобзаря» Т. Шевченка», обробки українських народних пісень для голосу з фортепіано і для хору.
   Лисенко був одним з найкращих інтерпретаторів творчості Шевченка. Він зумів яскраво і майстерно втілити в музиці гнівний заклик поета до помсти за поневолений і знедолений народ, намалювати епічні, героїчні картини боротьби за народне щастя, передати глибокі філософські узагальнення Шевченка і ніжні, зворушливі ліричні почуття в його віршах.
   Великий цикл, що називається «Музика до «Кобзаря» Т. Г. Шевченка» і охоплює твори різних жанрів і форм, — скарбниця зразків вокальної і вокально-симфонічної музики. Серед вокально-симфонічних творів Лисенка значне місце займає чоловічий хор «Іван Гус» на текст поеми Шевченка «Єретик». Хор цей був написаний в період жорстокої реакції. Розповідаючи про боротьбу волелюбного чеського народу проти папістської тирани, він по суті показував картину тодішнього життя українського народу, поневоленого царським самодержавством.
   Кантата «Радуйся, ниво неполитая» ще яскравіше відображає активний протест проти тогочасної дійсності. Цим твором В. Лисенко започаткував класичну форму кантати, якої до того не існувало в українській музиці.
   У ряді солоспівів із музики до «Кобзаря» композитор змалював жінок, які глибоко страждають в умовах кріпосницького ладу («Ой одна я, одна», «Ой я свого чоловіка в дорогу послала», «Ой умер старий батько» та багато інших).
   Серйозний внесок зробив В. П. Лисенко в українську камерну музику своїми романсами  та  дуетами  на  тексти  різних   авторів:   І. Франка,   М. Старицького, A.Міцкевича, Лесі Українки, Є. Гребінки та інших. Найвідоміші з них — «Безмежнеє поле» і «Місяцю-князю» (слова І. Франка), «Коли настав чудовий май», дует «Коли розлучаються двоє» (слова Г. Гейне).
   Неоцінимі заслуги композитора в художній обробці народних пісень. У результаті багаторічної практики збирання й обробки українського музичного фольклору B.П.Лисенко видав 7 збірок пісень для голосу з фортепіано (по 40 пісень у кожній), збірки обрядових і дитячих пісень. В усіх піснях митець завжди намагався якнайвиразніше передати зміст і характер художніх образів, підкреслити найяскравіші й найцікавіші особливості музичної сторони тієї чи іншої пісні. Яскравим прикладом цього є пісня «Ой зійшла зоря» з першого випуску. Епічний колорит пісні виразно переданий у широкій, простій, але величній мелодичній лінії і у супроводі, що нагадує звучання українського народного інструмента ліри. Весь виклад пісні «Ой зійшла зоря» дуже стриманий і лаконічний, він подає виразну картину епічної розповіді старого лірника про давню подію, яка залишила глибокий слід у народній пам?яті.
   В. П. Лисенко прекрасно знав і відчував природу багатоголосої української пісні. Музична практика (основним жанром у концертах його хору та інших хорових колективів в Україні тоді були розкладки народних пісень) вимагала від композитора безупинного розширення пісенного хорового репертуару. У період найбільш інтенсивного розквіту його диригентської діяльності (70—90-ті pp.) він написав свої 12 хорових «десятків» народних пісень. Народне багатоголосся займає велике місце в цих творах. Здебільшого поліфонічний виклад мають пісні ліричні або протяжні, сумні, з широкою, багатою на прикраси мелодією.
   В. П. Лисенко намагається індивідуалізувати кожний голос хору, розкриваючи тим чи іншим тембром настрої, що є в поетичному тексті і мелодії пісні. Дуже показова щодо цього пісня «Туман, туман, туманами». За своїм змістом це типова народна пісня про кохання. Основний настрій її — світла лірика. Пісня починається заспівом соліста (дуже характерним для народного хорового співу), а далі підхоплюється гуртом. Особливо цікаво виведено композитором два верхніх голоси, з яких кожний має самостійну мелодійну лінію, їм ніби акомпанує третій голос (бас). Кращі хорові розкладки Лисенка («Чогось мені трудно-нудно», «Гей, ой чиї ж то сірі воли», «Туман, туман, туманами» та ін.) переростають значення «обробок», є самостійними, блискучими за майстерністю музичними творами.
   Театральне мистецтво. З 40-х pp. ХГХ ст. театральна справа в Україні набуває більшої систематичності. Активізується створення національних труп та оригінального драматургічного репертуару. Якщо в першій половині ХГХ ст. Україна висувала лише окремих талановитих митців, які в складі російських труп, театрів зрідка виступали й українською мовою (М. Щепкін, К. Соленик, С. Гулак-Артемовський та ін.), то з кінця 50-х років почали складатися спочатку аматорські, а потім професійні театральні гуртки й трупи, засновниками яких були П. Ніщинський, М. Кропивницький, М. Старицький, I. Карпенко-Карий, М. Садовський, П. Саксаганський, П. Маркович, а в Галичині — О. Бочинський, А. Моленицький та ін. Обмежений лише кількома класичними п?єсами І. Котляревського та Г. Квітки-Основ?яненка, український репертуар збагачується різножанровими творами Т. Шевченка, Я. Кухаренка, С. Писаревського, Л. Глібова, О. Стороженка, М. Стеценка, С. Гулака-Артемовського, Р. Моха, І. Гушака, П. Свєнціцького, К. Устиновича, О. Огоновського, Ф. Царевича та ін.