Дебют Рафаеля в залах Ватикану був блискучим. Юлій II у цей час замислив прикрасити фресками ряд залів другого поверху Ватиканського палацу. На його запрошення над ними працювали Перуджіно, Содома, Синьореллі, Перруцци й інші майстри. Рафаелю відвели певні ділянки стін. Восени 1508 р. усім художникам було запропоновано виїхати з Риму, їх живопис був знищений, а розпис усіх залів був наданий Рафаелю.
   Сповнений сил, молодості, енергії, окрилений наданою йому честю, Рафаель розпочав роботу з невичерпною енергією. Першою його фрескою була граційна композиція «Диспут про триєдиного Бога».
   Фреска поділяється на дві частини, у небесах — торжествуюча Трійця, Богоматір, Предтеча, ангели, патріархи, мученики і святі. Унизу на престолі — чаша для причастя, отці й вчителі церкви Амвросій, Августин, Ієронім і Григорій Великий. Серед проповідників і богословів зображені Данте і Савонарола. Композицію фрески Рафаель не раз переробляв в ескізах: йому хотілося виправдати довір?я Папи. Зусилля художника увінчалися успіхом, крім загальної краси зображення, йому блискуче вдалися окремі голови дійових осіб.
   Тема «Торжества філософії», або «Афінської школи», була запропонована Папою. Центральними фігурами композиції є спокійні, урочисті Платон і Арістотель у грецькому одязі. Вони не сперечаються, а ніби доводять свої філософські сентенції, їхні фігури оточує багато зображень чудових голів, кожна — плід довгої і наполегливої праці: Піфагор, Демокріт, Сократ, Алкивіад, Арістіпп, Епікур, Галлієн, Архімед, Птолемей, Гиппарх та інші. Згодом за цими творами вивчали живопис багато поколінь художників.
   Третьою композицією Рафаеля у «Станцах» є «Торжество поезії». Фреска була написана на стіні з дверима, і художник чудово використав цю природну рамку, зобразивши якраз над нею вершину Парнасу. На скелях цієї гори, біля струменів Іпо-крени, презентований Аполлон у лавровому вінці, ледве прикритий плащем. Натхненно піднявши очі до неба, він грає на італійській скрипці. Музи, що оточують бога, також зображені з сучасними Рафаелеві музичними інструментами. Позаду муз зображені Гомер, Вергілій і Данте, на передньому плані — фігура Сафо (вважають, що це портрет молодої римської куртизанки).
   Четверту стіну залу della Signatura займає зображення «Торжества права». У центрі композиції — Юстініан у царському одязі, що передає юристам укладені ним закони. Живопис стін гармонійно поєднаний з іншим оформленням залу. Двері і панелі виготовив відомий різьбяр по дереву Джованні з Верони. Згодом двері зняли і замінили живописом, підлога в залі була мозаїчною.
   Пристрасть до алегорії, успадкована італійським живописом від античного світу, повною мірою виявилася в нових рафаелівських фресках «Вигнання Еліодора з храму». Це не стільки відтворення події, описаної в II книзі Маккавіїв, скільки символ перемоги Папства над французьким королем.
   На фресці зображено Єрусалимський храм. Грабіжники вже захопили дорогоцінне начиння, але раптом з?явився вершник на білому коні з золотою зброєю у супроводі двох ангелів з різками в руках. Еліодор впав від поштовху вершника^ награбоване розсипалося; здається, кінь ось-ось наступить на нечестивця. Його товариші хапаються за зброю, але страх заважає їм боротися. Народ у хвилюванні стежить за цим дивом. Серед загального сум?яття височить спокійна, велична фігура Юлія II, що спрямував обурений погляд на ворогів Церкви.
   Сюжет другої фрески «Больсенська обідня» був запозичений зі старої легенди. У XIII ст. у селі Больсена під час здійснення євхаристії священик пролив декілька крапель з чаші на хустку. Як не згортав цю хустку священик, але кров усе проступала крізь тканину, приймаючи форму чаші. На згадку про цю подію Папа Урбан IV встановив свято «Тіло Христове». Згідно з іншим варіантом легенди, усе вино в Больсенській чаші перетворилось на кров. Саме на цій версії і зупинився Рафаель.
   В центрі композиції художник зобразив священика, свідка дива. Юлій II спокійно спостерігає за переляканим священиком.
   Третя фреска — «Аттіла під стінами Риму». Згідно з легендою у таборі у Мінчио Аттілі під час приїзду Папи було видіння старого з мечем у руках. Аттіла відступив назад за Альпи. Замість Мінчио Юлій II звелівав зобразити Рим, щоб ще раз продемонструвати, як небесне заступництво охороняє Рим і його Церкву від ворогів.
   Після вступу на престол Папи Лева X ліву частину композиції довелося змінити. Новий Папа зажадав, щоб небесне воїнство було прибране, а земна велич, втілювана намісником Христа, посилена. Рафаель доклав великих зусиль, щоб задовольнити Папу і створив справді чудову групу. На фресці прекрасно виписані портрети не тільки Папи, а й його кардиналів, конюхів і равеннського коня Його святості. Жах Аттіли і його воїнів виражено енергійно; уся композиція осяяна полум?ям міст, що горять.
   Четверта фреска — «Виведення апостола Петра з темниці». Картина розділена на три частини. У середній зображено сяючого ангела, що нахилився над міцно сплячим, закутим у ланцюги Петром. Праворуч — ангел, що виводить апостола з темниці; ліворуч — група вартових, які перелякані дивовижною втечею ув?язненого. За колоритом ця фреска є одним з найдовершеніших творінь Рафаеля періоду зрілості.
   Папа був захоплений фресками. Рафаель у наступних своїх творах намагався підкреслити могутність Папи.
   Так, у картині «Пожежа в Борго» він зобразив сум?яття народу під час стихійної біди — пожежі. Проте однієї появи Папи на балконі палацу виявляється достатньо для того, щоб вогонь згас (Борго — місцевість, що межує з храмом Св. Петра). За правління Папи Лева IV спалахнула пожежа, що загрожувала самому храму, але благословення Папи зупинило її. На очах Рафаеля Лев X знаменням хреста зупиняв народне повстання і відвертав біди війни. Латеранський собор визнав Папу непогрішимим, і Рафаель зобразив апофеоз цієї влади.
   На іншій фресці, присвяченій битві при Остії, Папа Лев X перемагає сарацин. Цей сюжет теж стосувався подій Латеранського собору, на якому було висловлено думку про необхідність єднання християнських народів для перемоги над невірними.
   Темі всемогутності Папи присвячено наступні дві фрески: «Коронування Карла» і «Очисна присяга». На першій картині Карл Великий, коронований Папою, приймає від нього владу як слуга Церкви Христової. В «Очисній присязі» Папа Лев III стоїть перед судом єпископів, куди його відправив Карл Великий. Над фрескою латинський напис «Dei, non hominis, est episcopos judicare» («Судити представників Церкви належить Господові, а не людям»).
   Виконуючи ці колосальні роботи, Рафаель продовжував писати за замовленнями Папи та інших представників римської церкви. Художник поступово переходив від прозорого, ніжного колориту до більш яскравого.
   До цього періоду належить його знаменита «Мадонна Альба». Картина укладена в круг — досить рідкісна форма для італійського живопису того часу. Богоматір зображена сидячою. На ній строката сукня і голуба мантія. Вона обіймає рукою дітей. Св. Іоанн подає Ісусові зроблений ним з очерету хрест. Богоматір із задумливо сумним виразом обличчя дивиться на цей хрест ніби передбачає майбутнє, яке він обіцяє її Немовляті. Тут поза Богоматері сміливіша і життєвіша, ніж у творах флорентійського періоду художника. Свою назву картина отримала через те, що у свій час знаходилася в Іспанії, у галереї герцогів Альба.
   В мадридському музеї зберігається так звана «Мадонна з рибою», що виконана у римський період діяльності Рафаеля і написана для каплиці в Неаполі.
   Оригінальна композиція цієї картини: на престолі сидить Богоматір з Немовлям, біля неї стоїть Св. Ієронім, що читає книгу. Архангел Рафаїл підводить до Мадонни Товія, у якого на правій руці висить спіймана риба.
   «Мадонна в кріслі» — одна з найбільших за розміром робіт Рафаеля. Ескіз для неї Рафаель накидав на вибитому дні діжки (художник побачив молоду римлянку, що годувала дитину. Група так уразила його, що він, повернувшись до Ватикану, тут же написав з селянки Мадонну). Виразність цієї картини не піддається опису, усе в ній зведено в істинну гармонію; можливо, єдиним недоліком композиції можна назвати завелику фігуру немовляти. Немовля здається чотирьох, а то і п?ятирічним хлопчиком, тоді як пухкі ручки і ніжки говорять про найніжніший вік.
   У Рафаеля є портрети Папи, декількох кардиналів, акторів, бібліотекарів і інших представників Ватикану. Жіночих портретів Рафаель писав мало.
   У 1515 р. Рафаель отримав нову посаду — старшого доглядача розкопок в околицях Риму. Під руїнами старих вілл нерідко знаходили прекрасні пам?ятники античного мистецтва, і Папа хотів зберегти їх від руйнування.
   У Болоньї в церкві Сан-Джіованні є прибудова Св. Цецилії. Рафаель отримав замовлення написати образ цієї святої. Як майже на всіх іконах того часу, ця композиція складається з двох частин: угорі зображено шість ангелів, що співають, а внизу — Св. Цецилія з органом у руках піднімає натхненну голову до неба; праворуч — стоїть Марія Магдалина, за нею — Св. Августин. На передньому плані — апостол Павло з мечем у руках, а поряд з ним видно голову Іоанна Богослова.
   Рафаелю траплялося відправляти свої картини у найвіддаленіші куточки Італії. З Палермо йому одного разу замовили ікону «Несіння хреста». Корабель, на якому була відправлена робота художника — ікона, розбився; єдине, що уціліло — ящик з іконою, викинутий на берег у Генуї.
   «Сікстинська Мадонна» була виконана для невеликого монастиря Св. Сікста в Піаченці. Чорне братство хотіло отримати ікону Богоматері з Св. Сікстом і Св. Варварою з боків. І Рафаель створив ікону, що виявилася якимось одкровенням. Написана вона була відразу, без підготовчих ескізів, її образ з?явився художникові у сні.
   Цю картину визнано одним з найбільших досягнень живопису Ренесансу, подібно до того, як Венера Мілоська є апогеєм античної скульптури. Покірливий спокій і величавість Богоматері, краса Св. Варвари, благоговійно-добродушне захоплення Св. Сикста, якесь таємне полум?я в погляді немовляти, краса двох ангелів біля підніжжя картини — усе це зливається в гармонію, подібну до якої важко знайти навіть у самого Рафаеля.
   Рафаель отримав нове замовлення Папи — розписати Ватиканські ложа.
   «Ложами» називали відкриті галереї, що виходили на невеликий дворик Ватикану, звідки відкривався прекрасний вигляд на весь Рим і дворик Св. Дамаза. Ложі розташовувалися в три яруси, найрозкішніший з яких — середній. Унизу була прохідна галерея, а вгорі мешкали сановники Ватикану — найближчі наближені до Папи.
   Ці галереї прийнято називати «ложами Рафаеля», хоча художник був тільки організатором робіт. Над розписом працювало вісім його кращих учнів на чолі з талановитим Джуліо Романо. Розмір фресок у ложах був невеликий, тому Рафаель уникав складних груп і віддавав перевагу пейзажу, який гармонійно переходив від фігури до орнаменту.
   Не надаючи особливого значення біблійним композиціям лож, Рафаель проте створив таку дивну колекцію біблійних сюжетів, що вся серія отримала назву «Біблія Рафаеля». Простота цих фресок відповідає простоті і наївності біблійної історії, яку вони ілюструють. Орнаменти теж є справжнім чудом мистецтва — тут легкість, грація, фантазія, музичність загального настрою досягають у них свого апогею. Маленькі повітряні храми в римському стилі, античні вази, маски, статуї, звірі, птахи, риби і плоди — усе це гармонійно пов?язано і написано легко й вільно.
   Біля верхньої галереї знаходилася ванна кімната кардинала Біббієни. Для неї Рафаель підібрав фреску на тему міфу про Афродіту і Ероса.